Cancers du poumon et WCLC

Entre immunothérapie et nouvelles thérapies ciblées

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Les dernières actualités dans le cancer du poumon confirment l’intérêt et la place de l’immunothérapie comme le standard thérapeutique de première ligne des cancers bronchiques non à petites cellules métastatiques (CBNPC) n’exprimant pas d’addiction oncogénique. L’immunothérapie est également le traitement de deuxième ligne des CBNPC localement avancés (stade III) avec un niveau de PD-L1 ≥ 1 % et n’exprimant pas d’addiction oncogénique. Par ailleurs, le décryptage de l’identité biomoléculaire des tumeurs s’affine de plus en plus grâce au séquençage de nouvelle génération (NGS) aboutissant à l’arrivée de nouvelles thérapies ciblées.

Encore cette année, au congrès WCLC (World Conference on Lung Cancer), le pembrolizumab (anti-PD-L1) fait la course en tête dans le CBNPC métastatique en première ligne. Les données actualisées et consolidées avec un suivi à 4 ans de l’étude Keynote-189 (Gray GE et al. Abstract#FF13.02), dont le protocole est entré dans la pratique, ont été présentées à ce congrès mondial virtuel, pandémie oblige. Cette étude de phase III en double aveugle a inclus 616 patients en bon état général (PS : 0-1) atteints d’un CBNPC métastatique non épidermoïde sans mutations EGFR ou ALK et a comparé deux bras thérapeutiques [randomisés (2:1)] : bras A : doublet de chimiothérapie, pémétrexed + sel de platine associés au pembrolizumab versus bras B : chimiothérapie + placebo, toutes les 3 semaines pendant 4 cycles, suivis du pembrolizumab ou d’un placebo pendant un total de 35 cycles plus un traitement d’entretien par le pémétrexed. À 4 ans, la médiane de survie globale (SG) passe de 10,6 mois pour le bras contrôle à 22 mois pour le bras pembrolizumab et, à 3 ans, le taux de SG est de 31,3 % dans le bras pembrolizumab versus 17,4 % dans le bras contrôle. Cinquante-sept pour cent des patients du bras contrôle ont bénéficié d’un cross-over vers l’immunothérapie lorsqu’ils progressaient sous chimiothérapie seule. Ce bénéfice est observé quel que soit le niveau de PD-L1 et même dans le groupe PD-L1 négatif où le taux de survie à 3 ans est de 23,3 % versus 5,3 %, avec ou sans immunothérapie, respectivement. Ce gain de SG est d’autant plus important que l’expression de PD-L1 est élevée, ≥ 50 %, avec une médiane de survie de 43,7 % à 3 ans. Ce traitement est définitivement recommandé en première ligne pour les CBNPC non épidermoïdes avancés sans addiction oncogénique. Ce bénéfice à 3 ans en termes de SG et de survie sans progression (SSP) est également observé dans l’étude Keynote-042 (Cho BC et al. Abstract#FF13.04) comparant, chez des patients (n = 1 274) avec un CBNPC métastatique sans addiction oncogénique, le pembrolizumab seul en première ligne versus un doublet de chimiothérapie à base de platine. « L’immunothérapie a créé un nouveau paradigme. Aujourd’hui, sous immunothérapie en première ligne, un tiers des patients sont en vie à 3 ans et les deux tiers des patients n’ont pas progressé », souligne le Pr Nicolas Girard (onco-pneumologue, Institut du Thorax Curie – Montsouris, Paris).

Dans les stades localement avancés (stades III)

Le standard de traitement des stades localement avancés de CBNPC a été transformé par l’arrivée du durvalumab (anti-PD-L1) dans l’arsenal thérapeutique. Dans l’étude pivot de phase III PACIFIC1, les résultats à 4 ans viennent d’être publiés et confirment une amélioration de la SG avec le durvalumab, comparativement au placebo : 49,6 % contre 36,3 % (HR : 0,71) ; une amélioration de la SSP : 35,3 % contre 19,5 % (HR : 0,55), respectivement ; une réduction du risque de mortalité à 4 ans de 29 % dans le bras durvalumab versus le bras placebo. Un bémol à ces résultats importants : l’analyse en sous-groupe selon le niveau d’expression de PD-L1 montre que les patients dont la tumeur n’exprime pas le PD-L1 n’améliorent pas leur SG (RR : 1,05). Le durvalumab en association à l’étoposide et au carboplatine ou au cisplatine a étendu ses indications au traitement de première ligne du cancer bronchique à petites cellules à un stade étendu, grâce aux résultats de l’étude de phase III CASPIAN2.

De nouvelles associations en vue

En fonction des analyses biomoléculaires très fines du tissu tumoral permettant d’identifier des drivers oncogéniques responsables d’échappement à l’immunothérapie, de nouvelles associations thérapeutiques (anticorps conjugués à une chimiothérapie + immunothérapie, thérapie ciblée + immunothérapie, inhibiteurs de PARP et anticorps monoclonal, associations de nouvelles immunothérapies) sont en cours d’évaluation et ouvrent de nouvelles perspectives dans les CBNPC métastatiques.

« Il faut continuer à analyser en temps réel le système immunitaire, ses réactions et ses spécificités chez des patients présentant des tumeurs de stade précoce aux formes métastatiques. C’est une étape indispensable pour passer à une nouvelle génération d’immunothérapie, personnalisée en fonction de chaque tumeur et, surtout, de chaque patient. D’autres pistes sont également explorées, notamment les possibilités de combiner ces anticorps à d’autres immunomodulateurs afin d’obtenir une meilleure efficacité thérapeutique », confie Nicolas Girard.

Enfin, une thérapie ciblée anti-KRAS

L’étude de phase II CodeBreak 100 avec le sotorasib, premier inhibiteur de KRAS p.G12C, illustre ce constat. KRAS p.G12C est l’une des mutations les plus fréquentes dans le CBNPC : environ 13 % des patients atteints d’adénocarcinomes pulmonaires portent des mutations KRAS p.G12C. CodeBreak 100 a inclus 126 patients atteints d’un CBNPC avancé porteur de la mutation KRAS p.G12C, en échec d’une première ligne d’immunothérapie +/- chimiothérapie à base de platine ou thérapie ciblée si altérations EGFR, ALK et ROS1 précédemment identifiées. Le sotorasib a démontré un taux de réponse objective et un taux de contrôle de la maladie de 37,1 % et 80,6 %, respectivement, et une durée médiane de réponse de 10 mois. Les résultats présentés au WCLC 2020 ont également mis en évidence une médiane de SSP de 6,8 mois dans une étude de phase II. Rappelons que les résultats chez les patients atteints de CBNPC avancé sous traitement de deuxième ou troisième intention est médiocre, avec un taux de réponse inférieur à 20 % et une survie médiane sans progression de moins de 4 mois.

Une étude de phase III contrôlée et randomisée est en cours de recrutement pour évaluer l’efficacité et la tolérance du sotorasib versus docetaxel chez des patients atteints par ce type de cancer. Une demande d’autorisation de mise sur le marché a été déposée à l’Agence européenne des médicaments (EMA) pour le sotorasib.

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