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Cancer du sein à San Antonio

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Les signatures génomiques au rendez-vous de ce congrès pour les HER2-, RO+ et N+. Un TKI anti-HER2+ en troisième ligne chez des patientes avec métastases cérébrales. Le trastuzumab-deruxtecan confirme avec un profil de toxicité à suivre de près. Décryptage avec le Pr Pierre Fumoleau, directeur général de l’ensemble hospitalier de l’Institut Curie.

ARTICLE 1

Désescalade thérapeutique : ce que nous apprend RxPONDER

L’étude RxPONDER (K. Kalinsky et al. Abstract#GS300), de phase III, randomisée, internationale et multicentrique, a eu pour objectif d’évaluer l’intérêt d’une chimiothérapie adjuvante (taxanes et/ou anthracyclines) chez des femmes atteintes d’un cancer du sein localisé avec 1 à 3 ganglions positifs, RH+, dont le score de récurrence selon le test Oncotype DX était inférieur ou égal à 25. Les patientes (n = 5 083) étaient randomisées entre hormonothérapie seule ou hormonothérapie et chimiothérapie. « L’intérêt des signatures génomiques est d’évaluer, chez des patientes atteintes d’un cancer infiltrant du sein de stade précoce, la pertinence clinique de l’utilisation d’une chimiothérapie adjuvante, en particulier chez celles dont l’indication reste équivoque (risque de rechute intermédiaire avec score génomique Oncotype DX entre 11-25), précise le Pr Pierre Fumoleau, directeur général de l’ensemble hospitalier de l’Institut Curie. « Dans l’idéal, ces patientes pourraient, sans perte de chances, ne plus se voir proposer la chimiothérapie adjuvante. Actuellement, le plus souvent, cette décision s’appuie sur des marqueurs tels que le Ki67, marqueur de prolifération, et également sur l’envahissement ganglionnaire ».

Rappelons que dans l’étude TAILORx, la signature génomique d’Oncotype DX, basée sur un score de niveau d’expression de 21 gènes, avait été testée chez près de 10 000 patientes en situation adjuvante d’un cancer du sein RH+, HER2-, mais sans atteinte ganglionnaire (pN0).

Le statut ménopausique, un marqueur déterminant de la décision thérapeutique

Chez les patientes ménopausées (n = 3 350, 67 %), après un suivi médian de 5,1 ans, les résultats indiquent que le traitement par chimiothérapie n’apporte pas de bénéfice significatif en termes de survie sans rechute invasive (HR = 0,97 ; p = 0,82).

Chez les femmes préménopausées (n = 1 665, 33 %), la survenue d’événements est significativement réduite (- 46 %) chez les femmes randomisées dans le bras chimiothérapie (HR = 0,54 ; p = 0,0004). De plus, les données indiquent dans cette population un impact favorable de la chimiothérapie adjuvante sur la survie globale avec une réduction de 53 % du risque de décès (HR = 0,47 ; p = 0,032). « Cet effet de la chimiothérapie chez les femmes non ménopausées pourrait s’expliquer par l’effet de suppression ovarienne induit par la chimiothérapie adjuvante, mais cela reste une hypothèse. En valeur absolue, le gain en survie globale est de 1,3 % à cinq ans ». Ceci est vrai indépendamment du nombre de ganglions envahis (1-3), du grade tumoral et de la taille de la tumeur.

Quelle application à Curie ?

« Pour l’instant, les tests génomiques ne sont proposés que dans le cadre de la recherche et de l’innovation en se référant au RHIN (référentiel des actes innovants hors nomenclature). À Curie, explique le Pr Fumoleau, nous utilisons la signature génomique NanoString et nous avons 25 à 30 indications par mois pour ce test. Combien de patientes à Curie seraient candidates au test Oncotype DX ? Sur 3 ans, 248 patientes âgées de plus de 50 ans, dont la tumeur mammaire est RO+, avec 1 à 3 ganglions envahis, seraient candidates au test Oncotype DX sur 3 548 patientes traitées à Curie, soit 82 patientes par an ».

ARTICLE 2

Un nouveau TKI anti-HER2+

L’étude HER2Climb (E. Hamilton E et al. Abstract PD3-08) a évalué l’efficacité du tucatinib, nouvel inhibiteur sélectif de tyrosine kinase anti-HER2+, chez des patientes (n = 612) atteintes d’un cancer du sein HER2+ localement avancé non résécable ou métastatique, préalablement traitées par trastuzumab, pertuzumab et T-DM1. À l’inclusion, les patientes présentaient ou pas des métastases cérébrales. Les patientes étaient randomisées dans 2 bras thérapeutiques : bras tucatinib associé au trastuzumab (T) et à la capécitabine (C) versus bras contrôle TC + placebo.

La médiane de la survie sans progression est de 7,8 mois dans le bras tucatinib versus 5,6 mois dans le bras contrôle (HR = 0,54), soit une diminution du risque de progression de 46 % dans le groupe tucatinib versus groupe contrôle. La médiane de survie globale est de 21,9 mois versus 17,4 mois, respectivement (HR = 0,66 ; p = 0,0048). On observe une réduction d’un tiers du risque de décès dans la population globale. Le bénéfice se retrouve dans la population avec métastases cérébrales, avec une réduction du risque de progression cérébrale ou de décès de 68 % (HR = 0,32 ; p < 0,0001), le risque de décès est réduit de 42 % dans le bras tucatinib (HR = 0,58 ; p < 0,005). Pour le Pr Pierre Fumoleau, directeur général de l’ensemble hospitalier de l’Institut Curie, « l’étude HER2Climb est intéressante car ces femmes présentant un cancer du sein HER2+ avec métastases cérébrales sont habituellement récusées des essais cliniques. Cette étude ouvre donc de nouvelles perspectives pour ces femmes, le tucatinib passant la barrière neuroméningée et permettant de ralentir l’évolution des métastases cérébrales ».

« Les effets indésirables les plus fréquents sont des épisodes diarrhéiques, ce qui est aussi observé avec le nératinib, et une toxicité hépatique avec augmentation des aminotransférases », souligne Pierre Fumoleau. Le tucatinib est disponible aux États-Unis et est en ATU de cohorte depuis décembre 2020 en France. Ce nouveau médicament vient d’obtenir une AMM européenne chez des patientes adultes atteintes de cancer du sein métastatique HER2+ qui ont reçu au moins deux schémas de traitement anti-HER2+.

 
Sources
1. Murthy RK, Loi S, Okines A et al. Tucatinib, trastuzumab, and capecitabine for HER2-Positive metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2020;382(7):597-609.
2. Lin NU, Borges V, Anders C et al. Intracranial efficacy and survival with tucatinib plus trastuzumab and capecitabine for previously treated HER2-positive breast cancer with brain metastases in the HER2CLIMB trial. J Clin Oncol. 2020;38(23):2610-9.

 

ARTICLE 3

Destiny-Breast01 confirme

Une actualisation de l’essai Destiny-Breast01 à 20,5 mois de suivi a été présentée à San Antonio (S. Modi et al. Abstract#1190). Cet essai de phase II non randomisé monobras a évalué l’anticorps monoclonal anti-HER2+, le trastuzumab, conjugué à une chimiothérapie dérivée de la famille des inhibiteurs de topoisomérase I, le déruxtécan, chez des femmes présentant un cancer du sein HER2+ métastatique lourdement prétraitées (en moyenne 6 lignes – trastuzumab, pertuzumab et T-DM1). L’amélioration de la survie sans progression se confirme (19,4 mois), la survie globale est de 24,6 mois. Le bémol est la toxicité digestive (chimiothérapie émétisante) et, surtout, pulmonaire avec des pneumopathies interstitielles pouvant conduire au décès (2,7 % des cas). « Nécessité de sélectionner les patientes avec une vigilance accrue des fonctions respiratoires », précise le Pr Pierre Fumoleau, directeur général de l’ensemble hospitalier de l’Institut Curie. Des études de phase III ont débuté.

 

Sylvie Le Gac

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